M. M. Ciammaichella, A. Galanti, C. Rossi
U.o.d. Medicina I per l’Urgenza
Azienda Ospedaliera S. Giovanni - Addolorata - Roma, Italia
(Dirigente Medico II livello: Dott. G. Cerqua)
 

UROLITIASI: NUOVE ACQUISIZIONI

KEYWORDS
urolitiasi, cause genetiche e metaboliche

 

 

SOMMARIO

Gli Autori hanno esaminato alcuni moderni aspetti della urolitiasi

 

FATTORI DI RISCHIO

L’urina normale è supersaturata con ossalato di calcio, costituente principale della maggior parte di calcoli delle vie urinarie. I calcoli solitamente si formano in presenza di deficit di inibitori endogeni della formazione di calcoli, di aumento della escrezione di costituenti di calcoli, di un’alterazione persistente del pH urinario, di ostruzione a livello delle vie urinarie, di insufficiente introduzione di liquidi con concentrazione eccessiva delle urine, di fattori ereditari.

Per la patologia sottostante si veda la Tabella 1

Un altro fattore importante nella genesi dei calcoli è costituito dal pH urinario. I calcoli di fosfato di calcio si formano con maggior frequenza in presenza di valori di pH persistentemente elevati mentre quelli di acido urico e cistina in presenza di pH persistentemente basso.

 

CAUSE GENETICHE

  1. Cistinuria: la presenza di cistina in calcoli delle vie urinarie è patognomonica per la cistinuria. La cistinuria tipo I è causata da una mutazione del gene 3 della famiglia dei trasportatori di soluti SLC 3A1. I geni responsabili delle forme II e III non sono stati ancora identificati.
  2. Iperossaluria primaria: il tipo I viene trasmessa come un tratto autosomico recessivo ed è causata da una mutazione del gene per alanina (gliossalato aminotransferasi). L’inattivazione o la compromissione dell’attività di questo enzima aumenta il rischio di formazione del calcoli di ossalato di calcio e nefrocalcinosi che può condurre ad insufficienza renale. In pazienti omozigoti per la tipo I si riscontrano tassi di escrezione di ossalato estremamente elevati (>250 mg/die). Nei genitori eterozigoti di pazienti con iperossaluria primaria i tassi di ossalato sono noRmali (<45 mg/die). Il tipo II è meno grave, più rara e meno conosciuta ed è associata ad un deficit di attività dell’enzima D-glicerato-deidrogenasi.
  3. Acidosi ereditaria del tubulo renale distale: la forma a trasmissione autosomica dominante è causata da mutazioni del gene per lo scambiatore basolaterale di anioni, responsabile del trasporto di bicarbonati. Nella forma recessiva è implicato un gene diverso che codifica per la subunità B1 della ATPasi protonica. L’acidosi sistemica influisce sui sistemi tampone dell’organismo. Ciò determina un aumento della quantità di calcio e di fosfati che deve essere eliminata per via renale. L’aumentata escrezione renale di calcio è attribuibile anche all’inibizione diretta, da parte dell’acidosi, del riassorbimento del calcio a livello dei tubuli renali. Inoltre l’ipokaliemia che si manifesta nella malattia riduce l’escrezione urinaria di citrato.
  4. Malattia di Dent: primo difetto molecolare trovato associato alla formazione di calcoli da ipercalciuria interessante la proteina dei canali del cloro dipendenti dal voltaggio, ClC-5. Tale proteina, codificata da un gene localizzato sul cromosoma X, viene espressa a livello renale ed in particolare a livello degli endosomi subapicali delle cellule tubulari prossimali (vedi FIG. 1)

    FIG. 1: La proteinuria a basso peso molecolare è una delle caratteristiche fondamentali della malattia di Dent. Le proteine di piccole dimensioni per attraversare la barriera glomerulare vengono adsorbite a recettori localizzati sulla superficie delle cellule del tubulo prossimale e vengono trasferite attraverso un processo di endocitosi (A) all’interno della cellula dove le proteine vengono degradate enzimaticamente. Avviene poi il distacco delle proteine dai recettori (B) in ambiente acido che viene garantito tramite un rifornimento continuo di protoni che a sua volta richiede ioni cloro per mantenere l’equilibrio elettrico (C). Nella malattia di Dent alcune mutazioni inattivano il canale ClC-5 della membrana endosomiale e bloccano l’entrata degli ioni cloro impedendo la degradazione delle proteine. Il meccanismo potrebbe riguardare un’alterata regolazione della produzione di 1,25-diidrossi vitamina D a livello mitocondriale (D)

    Nei pazienti con malattia di Dent alterazioni del canale ClC-5 inibiscono l’entrata del cloro negli endosomi impedendo l’acidificazione necessaria per la degradazione post-endocitotica di proteine a basso peso molecolare. A livello dei tubuli prossimali si può osservare anche un’alterata rigenerazione delle proteine di membrana. Nei pazienti con malattia di Dent si osservano livelli elevati di 1,25-diidrossivitamina D con aumento dell’assorbimento intestinale di calcio introdotto con la dieta. Per riconoscere un paziente con malattia di Dent occorre ricercare una proteinuria a basso peso molecolare ed altri segni di disfunzione del tubulo prossimale come glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia.

  5. Sindrome di Bartter: caratterizzata da ipercalciuria è associata a mutazioni di diversi geni uno dei quali codifica per il ClC-Kb, proteina dei canali del cloro della stessa famiglia di ClC-5 (FIG. 2)

    FIG.2: Il trasporto ionico a livello del tratto ascendente midollare dell’ansa di Henle è mediato da diverse proteine. Na+, K+ e Cl- vengono trasportati all’interno della cellula dal trasportatore NKCC2 sensibile alla bumetanide (A). Na+ e Cl- escono dalla cellula dal lato basolaterale. Il Na+ attraversa una pompa ATPasica che determina uno scambio con il K+ (B) e Cl- attraverso il canale ClC-Kb (C). Il K+ fuoriesce nel lume attraverso il canale ROMK (D). In seguito a ciò si determina una carica positiva all’interno del lume con conseguente passaggio di Ca++ e Mg++ attraverso le giunzioni serrate o "tight junction" tra una cellula e l’altra (E). Questo passaggio cationico sembra essere mediato dalla paracellina I, proteina della membrana giunzionale. I pazienti con sindrome di Bartter, causata da mutazioni di NKCC2, ClC-Kb, ROMK presentano ipercalciuria ma non calcoli urinari, presenti invece in quei pazienti con ipomagnesiemia-ipercalciuria ereditaria con deficit della paracellina I, probabilmente in conseguenza della poliuria e della emissione di urine diluite.
  6. Ipomagnesiemia-ipercalciuria ereditaria: tale sindrome è caratterizzata da perdita di magnesio e calcio con le urine, nefrolitiasi, nefrocalcinosi, astenia muscolatre. Il gene codifica una proteina, la paracellina Iche può fungere sia come componente che come regolatore di un canale cationico deputato al riassorbimento paracellulare di magnesio e calcio a livello dell’ansa di Henle e del tubulo distale. (FIG. 2). Tale sindrome si differenzia da quella di Gitelman in cui i pazienti sono ipercalciurici. Tale sindrome è causata da mutazioni che inattivano la proteina NCCT cotrasportatore del sodiocloruro, proteina che viene inibita dai diuretici tiazidici. I pazienti non sviluppano calcoli urinari.
  7. Ipercalciuria idiopatica: dovuta a meccanismi etiopatogenetici multipli che potrebbero riguardare geni come quello per il recettore sensibile al calcio, per il cotrasportatore renale sodio-fosfato, per il recettore della vitamina D, per la 1-alfa-idrossilasi renale.

 

CAUSE METABOLICHE E MECCANICHE

  1. Metabolismo osseo nell’ipercalciuria: a livello osseo esistono diverse citochine come il TNF alfa, le interleuchine 1alfa, 1beta e 6 che potrebbero avere u ruolo nell’ipercalciuria regolando il riassorbimento osteoclastico.
  2. Inibitori della cristallizzazione: tra i più importanti vi è il citrato che, formando un complesso solubile con il calcio riduce la quantità di calcio disponibile per la formazione di un complesso insolubile con l’ossalato. Ricordiamo poi la proteina di Tamm-Horsfall, l’uropontina, il peptide-protrombina F1, la nefrocalcina, i glicosaminoglicani
  3. Adesione dei cristalli alle cellule uroteliali: il flusso dell’urina in condizioni normali essendo molto elevato impedisce l’aggregazione di cristalli e la formazione di calcoli. Pertanto i microcristalli contenuti nelle urine vengono escreti senza raggiungere dimensioni ragguardevoli. Una sede particolarmente favorevole per l’adesione dei cristalli è rappresentat dall’apice delle papille renali. Le diverse sostanze che inibiscono il legame in vitro comprendono citrato, nefrocalcina, uropontina, condroitinsolfato, eparansolfato, acido jaluronico.
  4. Batteri: i nanobatteri possono favorire la formazione di calcoli agendo come una sorta di nido per la formazione di cristalli. Infatti producono un guscio di fosfato di calcio (apatite) presente nei calcoli renali umani. In presenza di batteri produttori di ureasi, l’urea viene idrolizzata in anidride carbonica ed ammoniaca determinando un pH urinario >8 (infezione da proteus, klebsiella, enterococchi). Ciò facilita la precipitazione di calcoli di fosfato ammonico magnesico (calcolo di struvite). I calcoli di struvite possono aumentare di dimensione fino a formare grossi calcoli a stampo ("corna di cervo").

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Coe FL: The pathogenesis and treatment of kidney stones. N. Engl. J. Med. 327:1141, 1992

  2. Scheinman SJ: X-linked hypercalciuric nephrolythiasis: clinical syndromes and chloride channel mutations. Kidney Int. 53:3, 1998

  3. Scheinman SJ. Nephrolythiasis. Semin. Nephrol., 19:381, 1999

  4. Simon DB: Paracellin I, a renal tight junction protein required for paracellular Mg++ resorption. Science 285:103, 1999